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JAK2基因與血液病的「藕斷絲連」關係


血液病專家史淑榮JAK與JAK、JAK和TYK同屬於JAK家屬,為非受體型即細胞內激酶。JAK突變是體細胞的,發生於造血幹細胞水平,僅在造血幹細胞中獲得,因此是克隆標誌。突變的JAK均在來源於CD+細胞的髓系細胞(如骨髓細胞、粒細胞、血小板和原紅細胞)中發現,...

- 2018年8月13日07時24分
- 【血液病專家史淑榮】

血液病專家史淑榮

JAK2與JAK1、JAK3和TYK2同屬於JAK家屬,為非受體型即細胞內激酶。JAK2突變是體細胞的,發生於造血幹細胞水平,僅在造血幹細胞中獲得,因此是克隆標誌。突變的JAK2均在來源於CD34+細胞的髓系細胞(如骨髓細胞、粒細胞、血小板和原紅細胞)中發現,而在T細胞中則未發現。

另外,JAK2突變主要在造血祖細胞的造血幹細胞集落中發現,相反該突變在絕大多數的非造血幹細胞中並不存在。V617F突變位於JAK2的JH2假激酶區,此與該激酶活性的抑制有關。

JAK2基因突變在Ph-MPD(PV、ET和IMF)中是常見的。在AML/CML中有少量表達,而淋系惡性腫瘤中為陰性。說明JAK2-V617F與PV、ET和IMF的發病是密切相關的。

關於骨髓增殖性疾病(MPD)的資料

由於在真性紅細胞增多症(PV)、特發性骨髓纖維化(IMF)、原發性血小板增多症(ET)、慢性粒細胞性白血病(CML)和紅白血病中的臨床與骨髓組織學特徵的相似性,因而把其歸為一組並稱為骨髓增殖性疾病(myeloproliferativedisorder,MPD)。之後又把嗜酸細胞性白血病(CEL)和高嗜酸細胞綜合徵(HES)、慢性中性粒細胞白血病(CNL)、系統性肥大細胞增多症(SM)和慢性粒單核細胞性白血病(CMML)等也歸納在內。

JAK2基因與血液病的「藕斷絲連」關係

JAK2基因突變在骨髓增殖性疾病中的發生率

JAK2基因突變雖然在其它MPD中也被發現,如不典型CML和未分類MDS中為20%,在HES、CMML和SM中較低為2%~3%;而除了繼發於MPD的AML和AML-M7外,該突變在其它AML未發現。就目前的研究報導看,JAK2-V617F的陽性率在PV中為65%~97%、ET為23%-57%和IMF為35%~57%。通過測序獲得的資料JAK2突變總的陽性率在PV、IMF和ET中分別為76%(422/557)、29%(114/391)和50%(80/160)。很明顯,該突變率在PV中很高,而在ET和IMF中偏低並有較大的差異。

JAK2基因突變引起不同的疾病和臨床表型

JAK2突變至少引起三種疾病(PV、ET和IMF)以及一些其它不典型MPD。臨床、生物學和病理學資料顯示三者是相關的疾病。約15%的ET進展為MF,近20%PV轉為IMF,另外,PV的生物學特徵如EEC、粒細胞中的高PGV1mRNA也在ET和IMF中發現,這些都和JAK2突變相關。已證實JAK2-V617F突變和PV等之間的直接聯繫至少有如下證據:

①該突變在PV病人骨髓或外周血中自發性紅系集落克隆中被發現;

②突變誘導細胞系中IGF-1的高敏感性和Mpl觸發缺陷;

③將JAK2-V617F導入HSC移植後的老鼠中,造血重建導致伴有脾腫大的RBC增多。

JAK2基因突變與其他血液病

進一步研究發現,JAK2突變並不完全是MPD特有的突變,已發現101個骨髓增生異常綜合徵患者中5%出現了JAK2突變,也有一些慢性單核細胞白血病患者和嗜中性粒細胞白血病患者有這種突變。

有人研究了325例白血病患者,發現25%的Ph染色體陰性CML和18%的巨核細胞性白血病患者有這種突變,而在PV患者轉化的急性髓細胞樣白血病只有50%發現突變。

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